La capacidad del sistema inmune de reconocer y eliminar células tumorales se denomina vigilancia inmunológica. Este concepto fue propuesto por Macfarlane Burnet en el año 1950, cuando gracias a sus observaciones y experimentos en ratones, estableció que una de las funciones del sistema inmune consiste en reconocer y destruir células tumorales antes de que crezcan y formen un cáncer, así como de eliminar tumores ya formados. En un comienzo los resultados de algunos experimentos cuestionaron la importancia de la vigilancia inmune, no obstante hoy en día está claro que el sistema inmune reacciona frente a muchos tumores. Este conocimiento ha llevado a que la respuesta inmune sea vista como un arma terapéutica en el tratamiento del cáncer.
Detección de células tumorales por parte del sistema inmune
Para comprender la inmunidad frente a los tumores es necesario conocer las características que permiten al sistema inmune reconocer como células extrañas a los tumores. En condiciones normales, las células de cada individuo expresan proteínas en su superficie llamados antígenos; los antígenos actúan como marcas de identidad, y en el caso de las células de una persona son reconocidos como propios por el sistema inmune, evitando que las células propias sean atacadas y eliminadas. Este proceso de reconocimiento de lo propio se ha llamado tolerancia inmune, o tolerancia a lo propio. Ahora bien, si el sistema inmune se encuentra con antígenos que no son propios, como por ejemplo derivados de bacterias o virus, recibe señales de peligro que llevan a que se active una reacción del sistema inmune contra estos antígenos foráneos, resultando en la eliminación de todas los agentes que tengan los antígenos extraños. Esta reacción se denomina respuesta inmune.
Al igual que las células normales, las células tumorales expresan antígenos tanto en su superficie celular como también secretados por las células. Estos antígenos se han denominado antígenos asociados a tumor. Los antígenos tumorales son reconocidos como extraños por el sistema inmune, debido a que cuando las células normales se convierten en células cancerosas, algunos de los antígenos de su superficie cambian o mutan, haciéndolos reconocibles por el sistema inmune como antígenos extraños.
Tanto en animales como en humanos se han identificado diversos tipos de antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por las células del sistema inmune, principalmente por linfocitos T, linfocitos B y células Natural Killer. La identificación de estos antígenos ha sido fundamental para entender como ocurre el reconocimiento de los tumores por el sistema inmune, como para desarrollar estrategias que permitan modular las respuestas inmunes para atacar el cáncer.
Los antígenos tumorales se clasifican a grandes rasgos en:
(i) Antígenos específicos de tumor, que corresponden a los antígenos expresados por las células tumorales pero no por las células normales, como por ejemplo los provenientes de proteínas que se expresan en etapas embrionarias del desarrollo pero que en la etapa adulta no se expresan y se activan en forma anormal en las células tumorales.
(ii) Antígenos asociados a tumores, los cuales se expresan en tumores y también en células normales, que en su mayoría son componentes normales de las células pero su expresión es aberrante, excesiva o presenta una regulación anómala en los tumores
Entonces, el sistema inmune tiene la capacidad de reconocer a las células cancerosas a través de la detección de estos antígenos tumorales expresados por las células tumorales. Es así como el sistema inmune realiza constantemente una vigilancia en todo el cuerpo para detectar la aparición de células tumorales anómalas, para destruirlas y eliminarlas antes de que continúe creciendo un tumor.
Sistema inmune innato y adaptativo en la respuesta contra tumores
Existen dos tipos de inmunidad, según la especialización de cada una. La inmunidad innata corresponde a células y moléculas que actúan de manera rapida contra agentes extraños. Son la primera barrera defensiva, y no generan memoria inmunológica. Forman parte de ésta barreras como la piel y mucosas, secreciones antimicrobianas de estos tejidos, moléculas que favorecen la inflamación y células como macrófagos y células Natural Killer (NK). Las células NK son las células de la inmunidad innata más relacionadas con una respuesta antitumoral, ya que han demostrado la capacidad de erradicar tumores.
Sin embargo, la inmunidad adaptativa es la más relacionada con la respuesta inmune contra tumores. La inmunidad adaptativa se desarrolla después de un primer contacto con un agente extraño, y es mediada por receptores específicos en la membrana de los linfocitos, lo que se conoce como memoria inmunológica. Luego de este primer contacto, algunas células se especializan en reconocer y reaccionar rápidamente ante un nuevo contacto con el mismo agente extraño. Las células principales que componen este sistema son los linfocitos. Los linfocitos son los principales responsables de la respuesta inmune antitumoral.
Activación de respuestas inmunes contra tumores
En las respuestas inmunes contra tumores participan tanto la inmunidad innata como la adaptativa. Como mencionábamos, los tumores expresan antígenos que el sistema inmune es capaz de reconocer como extraño. En una respuesta inmune anti- tumoral, las células presentadoras de antígenos ubicadas a lo largo de todo el organismo (células dendríticas y macrófagos), son capaces de detectar y capturar a células tumorales. En ese momento, las células presentadoras expresan fragmentos de los antígenos de las células tumorales capturadas, presentándolos a los linfocitos T, células efectoras del sistema inmune. El linfocito T se activa con el contacto con la célula presentadora, y adquiere la capacidad de reconocer todo lo que tenga el antígeno o marcador presentado por la célula presentadora como extraño. El linfocito T activado viaja por el cuerpo, y cada vez que encuentra una célula que tiene el antígeno tumoral, la destruye. Esta respuesta es específica, ya que el linfocito T sólo puede reconocer un sólo antígeno, y no otros.
Si bien este proceso ocurre constantemente en nuestro organismo, muchas veces no ocurre en forma eficiente. Por un lado la mayoría de los tumores sólo expresan una baja cantidad de antígenos que pueden ser reconocidos como extraños, de modo que la capacidad de inducir una respuesta inmune potente tiende a ser escasa. Por otro lado, el rápido crecimiento y propagación de los tumores muchas veces sobrepasan la capacidad del sistema inmune para erradicar todas las células tumorales, y para el control efectivo del tumor se requiere que todas las células neoplásicas sean eliminadas. Además muchos tumores disponen de mecanismos especializados para evitar las respuestas inmunes del organismo (evasión inmune por los tumores), dentro de los cuales se encuentran:
Las células tumorales disminuyen o no expresan antígenos en su superficie, impidiendo el reconocimiento por parte de las células del sistema inmune.
Secreción de sustancias que disminuyen el funcionamiento del sistema inmune, incapacitando a los linfocitos para cumplir su labor.
El tumor puede crecer sin generar inflamación; esto provoca que no exista ninguna señal de peligro que indique la presencia de una enfermedad. Cuando ocurre esta situación, la respuesta inmune es de tipo tolerogénica o permisivas con respecto al tumor.
Asociado a estos factores de evasión inmune de los tumores, se sabe que también que estados de déficit severo del sistema inmune (inmunodeficiencias) existe una mayor probabilidad de desarrollar ciertos tipos de tumores, como por ejemplo la mayor frecuencia de tumores del tejido linfático (linfomas) en pacientes con inmunodeficiencia por VIH (SIDA).
A modo de resumen, el sistema inmune tiene la capacidad de vigilar la aparición de tumores, debido a que las células tumorales expresan antígenos detectados como extraños. El sistema inmune vigila y elimina a estas células tumorales aberrantes, impidiendo así su crecimiento y expansión. Sin embargo, factores tanto tumorales como del propio organismo alteran el adecuado funcionamiento de este mecanismo de vigilancia inmune, provocando el desarrollo y crecimiento de un tumor, y su posterior propagación por el organismo, en forma descontrolada. La manipulación del sistema inmune para que se active contra los tumores son la base de la inmunoterapia.
